导语

明明是相同的移植方案，为什么不同的病人发生移植后合并症的几率和严重程度差异那么大?为什么同样的移植预处理方案，每个病人的毒性反应也有很大差别?这可能是每位从事造血干细胞移植的医生及患者都会存在的疑惑。

实际上，这种差异的原因部分可能是早就注定的——即患者与供者所具有的血液与免疫系统疾病相关的遗传易感基因变异所带来的影响。医生尤其需要了解这种差异的原因并且做出不一样的治疗决策，包括供者选择、预处理方案的设计和移植后合并症的针对性防治策略。

在近期由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、湖北省抗癌协会、北京生命绿洲公益服务中心主办，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科承办的“2020临床细胞免疫治疗及造血干细胞移植大会”上，高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院造血干细胞移植科主任、医疗院长吴彤主任就“遗传易感基因对造血干细胞移植的影响”进行了分享。(https://v.qq.com/x/page/o3204t497g3.html，视频连接)

在世界卫生组织(WHO)造血和淋巴肿瘤的分类中，有一类为胚系易感的髓系肿瘤(即与遗传易感基因相关的髓系肿瘤)，但临床医生对遗传易感基因对血液肿瘤的发生和造血干细胞移植结果的影响尚缺乏足够的认识。

供者携带肿瘤遗传易感基因变异对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)会造成哪些影响呢?

1. 供者干细胞动员差

2. 植入失败

3. 移植物功能不良

4. 供者来源白血病

另外，遗传易感基因也与淋系肿瘤和实体瘤有关。为此，我们建立了血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因的检测。根据已经报道的与先天骨髓衰竭、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、血液肿瘤和免疫缺陷相关的基因变异建立了基因筛查项目，随着相关报道的逐渐增加，该项目筛查的基因也从开始的700余种逐渐增加到目前的960+种。

通常需要采集患者、父母及可能做移植供者的亲属的血标本做检测及家系分析。开展遗传易感基因筛查的主要目的包括：可以揭示肿瘤发生、发展及恶化的机制;便于选择恰当的治疗路线及方法、避免走弯路;家族相关基因筛查有助于选择合适的供者;对遗传易感基因变异的携带者提供更优防治方案等。

遗传易感基因变异对移植结果的影响

案例一

41岁女性，急性髓系白血病(AML)伴AML1/ETO融合基因，在外院行亲缘半相合造血干细胞移植后因多种病毒感染3月余转入我院。残留白血病阴性，嵌合率为完全供者型。白细胞 4.91 x 10^9/L，中性粒细胞 4.57 x 10^9/L，淋巴细胞 0.08 x 10^9/L，血红蛋白 79 g/L，血小板 13 x 10^9/L。血浆CMV DNA 1.9 x 10^6拷贝/ml;血浆EBV DNA 1.99 x 10^4拷贝/ml;尿JCV DNA>5 x 10^8拷贝/ml。临床表现为发热、肺部感染、出血性膀胱炎，无明显GVHD。予减免疫抑制剂及抗病毒(膦甲酸钠、CMV IVIG、CMV-CTL)治疗。随后患者出现HLH、多脏器衰竭(心、肺、肾)。予地塞米松、芦可替尼治疗后症状有所减轻，但毒仍阳性。

通过上述遗传易感基因检测得知，供者存在PRF1(一类)和LYST(二类)杂合变异。由于供者具有两种HLH基因变异，因此导致患者移植后持续病毒感染及发作HLH，且对治疗反应欠佳，对移植结果造成难以挽回的不良影响。

案例二

29岁女性，2015年4月诊断为AML FLT3-ITD+，DNMT3A。诱导化疗未缓解，靶向药物索拉非尼治疗未缓解，CAG方案化疗后达到残留白血病阳性的完全缓解，化疗期间多次肺部感染。2015年11月在外院进行半相合造血干细胞移植(妹供姐，A+供O+)，预处理方案：BU/CY/ATG，患者存在针对供者的特异性抗体(DSA)，为中阳性，-3天予美罗华600mg，输骨髓血1次，输外周血干细胞2次，MNC 7.8 x 10^8/kg，CD34+细胞 1.0 x 10^6/kg，之后输非血缘脐血1份，+20天白细胞植活，+29天血小板植活。

2017年7月患者因移植后合并症转入我院，患者当时存在的问题包括混合嵌合(脐血+供者+受者)、溶血性贫血、CMV视网膜炎、肺部感染、残留白血病阳性。+16月患者复发，先后发生水痘、消化道出血、弥漫肺泡出血、毛细血管渗漏综合征等。

仔细复习诊治经过，发现数个导致移植失败的因素：

1、患者DSA中阳性：可能是部分导致原发植入失败、混合嵌合、溶血性贫血、全血细胞减少、输注依赖的原因;

2、供者造血功能欠佳：移植前供者查体显示白细胞3 × 10^9/L，骨髓：增生IV级。尽管输注1次骨髓和2次外周血干细胞，但CD34+细胞仅为1.0 × 10^6/kg，低于常规移植所需的干细胞数量;

3、血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因结果显示，供者与患者存在几乎一样多的遗传易感基因变异。由于供者的造血功能与免疫功能欠佳，且DSA中阳性，因此导致植入失败、全血细胞减少、输注依赖、反复感染及疾病复发。

国际上很多研究报告了患者与供者相关基因的多态性对移植结果的影响：2019年Karaesmen E.等发现供者IL1RL1基因变异导致急性GVHD(aGVHD)和感染相关的死亡率增加;2018年Karabon L.等发现患者CD86基因多态性对移植后生存率存在显著影响;2014年Jodele S.等发现患者补体激活相关基因变异显著增加了移植相关血栓性微血管病(TA-TMA)的风险。

高博团队的数据

高博团队通过遗传易感基因的筛查研究探索其对allo-HSCT结果的潜在影响，进一步为移植患者制定更优化的治疗策略。相关成果将由团队的李智慧医生(发言)和杨帆医生(墙报)于12月5-8日在线上召开的2020 ASH大会(美国血液学年会)上进行汇报。

李智慧医生评估了血液肿瘤患者具有的血液及免疫系统疾病相关的遗传易感基因变异及肿瘤基因变异对allo-HSCT结果的潜在影响。研究发现，伴有某些免疫缺陷相关的遗传易感基因变异以及某些肿瘤基因变异(IFIH1和IL10RB;TP53，KRAS和NUDT15)显著增加了allo-HSCT的复发风险，HLH和范可尼贫血相关基因变异显著增加了allo-HSCT后aGVHD和感染的发生率。

杨帆医生探索了患者具有的血液与免疫系统疾病相关遗传易感基因与allo-HSCT后aGVHD的关系。研究发现患者IL7R杂合变异在aGVHD组(7/48)显著高于非aGVHD组(0/44)。IL7R基因杂合变异组的重度aGVHD发生率(5/7)明显高于无IL7R基因变异组的患者(7/41)。因此患者IL7R基因杂合变异显著增加了allo-HSCT后总体aGVHD和重度aGVHD的发生。

总 结

疾病的恶性程度及移植前的疾病状态、供者选择、预处理方案和移植后合并症的防治是影响allo-HSCT结果的四大重要因素。美国输血协会(AABB)HSCT手册关于供者选择原则的建议包括：造血功能正常、免疫功能正常、无恶性肿瘤病史、无传染性疾病(乙肝除外)、能耐受造血干细胞采集等。

根据国际上已有的报道以及高博移植团队的研究结果，我们建议供者选择原则在上述基础上，免疫功能的检测应更细致，包括免疫球蛋白、淋巴细胞亚群及NK细胞功能的检测，并建议筛查患者及其家系的血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因，以选择遗传背景较佳的供者，预判患者易发生的移植后合并症并有针对性地预防、监测和及时干预，从而降低移植合并症的发生，提高移植的安全性和疗效。

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